「屠呦呦」青蒿素的发现：传统中医药献给世界的礼物
（引言：诺贝尔奖介绍人部分）
屠呦呦女士于1955年毕业于北京医学院（现北京大学医学部）药学系。
1965年，她被任命为中国中医科学院（原中国中医研究院）的助理研究员，并于1979年晋升为副研究员。1985年，她被聘为该院的教授。自2000年起，屠呦呦教授一直担任中国中医科学院的首席教授。
现在，让我们以热烈的掌声欢迎屠呦呦博士！她将以“传统中医药献给世界的一份礼物”为题发表演讲。她将使用中文（普通话）进行演讲，并提供英文翻译。
（屠呦呦演讲正文部分）
尊敬的贵宾、女士们、先生们：
今天，我非常荣幸能在卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）发表演讲。我报告的题目是：《青蒿素——传统中医药给世界的一份礼物》。
在开始报告之前，我首先要感谢诺贝尔奖评审委员会和诺贝尔基金会，授予我2015年的生理学或医学奖。这不仅是我个人的荣誉，更是对全体中国科学家团队的褒奖和鼓励。在短短的几天里，我深深感受到了瑞典人民的热情，在此我一并表示感谢。
感谢刚才两位所做的精彩报告。我现在要讲述的是一个发生在大约40年前的故事：在艰苦的环境中，中国科学家们如何努力奋斗，从中药中寻找抗疟疾新药。
艰苦卓绝的青蒿素发现之路
青蒿素（Artemisinin）的发现过程，大家可能已经在很多报道中看到过，这里我只做一个概括性的介绍。
[图片：一张工作总结图，红底代表本院团队完成的工作，白底代表全国其他协作团队完成的工作，蓝底向白底过渡代表两方都参与的工作。]
这张图是当年中医研究院研究团队的简要工作总结。
我们的中医研究所团队于1969年开始了抗疟疾药物的研究。在经过大量的翻阅古籍和筛选工作后，1970年，工作重点集中在中药“青蒿”上。
经历了很多次失败后，1971年9月，我们重新设计了提取方法。这次，我们改用了低温提取法，使用乙醚回流或冷浸。然后，再用碱去除酸性部位（此操作用于纯化，去除不需要的酸性杂质）的方法制备样品。
1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物（也就是图中标示的191号样品），以每公斤体重一克体剂量，连续三天口服给药，进行抗疟疾药效评价。结果显示，对疟原虫的抑制率达到了100%。同年12月到次年1月，这一结果也得到了一次100%的重复。
青蒿乙醚中性提取物抗疟疾药效的突破，是发现青蒿素的关键。
- 1972年8月至10月：临床验证。 我们开展了青蒿乙醚中性提取物的临床研究，经过30例和建（指一种特殊病症的患者）疟疾病人治疗，全部有效。
- 1972年11月：成功分离。 同年11月，我们从这个中性部位成功分离并提纯了抗疟疾有效单体化合物，这就是后来被命名为青蒿素的化合物。
- 化学结构探索。 1972年11月开始，我们对青蒿素的化学结构进行了探索。通过分析光谱测定、质谱（Mass Spectrometry）、旋光分析等技术手段，确定了化合物的分子式是 ，分子量为282。这明确了青蒿素是不含氮的倍半萜内酯（Sesquiterpene Lactone）类化合物。
- 立体结构确定。 1973年4月，中国医学科学院药物研究所化学室进一步复核了青蒿素的有效数据。1974年起，与中国科学院上海有机化学研究所和生物物理所相继开展了青蒿素结构协作研究工作。最终，通过X射线衍射（X-ray Diffraction）和X射线晶体学确定了青蒿素的立体结构，确认青蒿素是含有过氧基团（Peroxide Group）的新型倍半萜内酯。这个结构在1977年以论文形式在中国《科学通报》上发表，后来被化学文摘社（CAS）收录。
衍生药物的研究与“苦涩的教训”
1973年起，为了研究青蒿素结构中的功能基团，我们自备了衍生物，包括二氢青蒿素（Dihydroartemisinin）。这证实了青蒿素高中过氧基团的存在。我们还发明了蒿甲醚（Artemether），并经过构效关系研究，明确了青蒿素结构中的过氧基团是抗疟疾的活性基团。
此外，二氢青蒿素的羟基衍生物的效价（Potency）也有所提高。
[图片：青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚的分子结构图。]
图中展示了青蒿素、其衍生药物二氢青蒿素和蒿甲醚的分子结构。直到现在，除这一类型之外，其他结构类型的青蒿素衍生物还没有用于临床的报道。
- 1986年： 青蒿素获得了卫生部新药证书。
- 1992年： 二氢青蒿素获得了新药证书。
二氢青蒿素的药效高于青蒿素数十倍，这进一步体现了青蒿素类药物高效、速效、低毒的特点。
走向世界：被认可的中国贡献
青蒿素引起世界的关注是在1981年。世界卫生组织（WHO）、世界银行、联合国计划开发署（UNDP）在北京联合召开了疟疾化疗科学工作组第四次会议。有关青蒿素临床应用的系列报告在会议上引起了热烈的反响。我的报告是关于青蒿素的化学研究。
上世纪80年代，中国已有数千例疟疾患者得到了青蒿素及其衍生物的有效治疗。
听完这段介绍，大家可能会觉得这不过是一段普通的药物发现过程。但是，当年在中国已有2000多年应用历史的中药青蒿中发掘出青蒿素，其历程却相当惊心动魄。
成功背后的三重准备
目标明确、坚持不懈、充分准备是成功的必要前提。
1969年，中医科学院中药研究所参加了全国“523”抗疟疾研究项目（“523”指1967年5月23日启动的国家级抗疟疾药物研发任务）。项目领导决定，由我负责并组建“523”项目科研组，专门负责抗疟疾中药的研发。
这个项目在当时属于保密的重点军工项目。对于一个年轻科研人员，有机会接受如此重任，我体会到了对我的信任。面对这样重大的任务，我居心不苟，怀揣使命感，努力拼搏，全力完成任务。
学科交叉为研究发现成功提供了准备。 这是我刚到中药研究所时的照片。左侧是著名生物学家娄之岑教授，指导我鉴别药材。从1959年到1962年，我参加了西医学习中医班，系统学习了中医药的知识。
法国科学家路易·巴斯德（Louis Pasteur）说过：“机会总是留给有准备的人。”古语说：“凡事预则立，不预则废。”而我当时的这种准备，正是在项目给我机遇的时候，西学中（学习西医的人系统学习中医）的序曲为我从事青蒿素研究提供了良好的准备。
关键信息与“古籍的启示”
信息收集与准确解释是研究发现成功的基础。
接受任务以后，我收集整理了历代中药典籍，走访民间老中医，并收集他们用于治疗疟疾的秘方和中药，同时调研了大量的民间方药。我汇集了包括植物、动物、矿物等2000余种内外用药的基础上，编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。
正是这些信息的收集和解释，奠定了青蒿素发现的基础，也是中药新药研究有别于一般药物研究的地方。
关键的文献启发：
多年我面临研究困境时，又重新翻阅中医古籍，进一步思考。
东晋葛洪的《肘后备急方》中有关于青蒿入药治疗疟疾的记载，其中的一句“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”（青蒿一把，用两升水浸泡，绞出汁液，全部喝下），这个方法提示我联想到提取过程可能需要避免高温。由此，我改用了低温乙醚的提取方法。
关于青蒿入药，中国最早可见于马王堆汉墓（西汉古墓）帛书《五十二病方》。此后的《神农本草经》、《金匮要略》、《千金方》、《本草纲目》等典籍都有青蒿治疗疟疾的记载。
克服困难与团队精神
然而，古籍中的“青蒿”植物种类却有很多，没有明确表明具体品种。当年青蒿资源比较稀缺，药店就收了两个品种，还有四个其他混淆品种也在使用。后续研究发现，只有“黄花蒿”（Artemisia annua，即含有青蒿素的青蒿）对疟疾有效。这样就增加了发现青蒿素的难度。
再加上青蒿素在原植物中的含量不高，还有药用部位、产地、采收季节、储存、炮制工艺等等的影响，所以青蒿乙醚中性提取物的成功确实来之不易。
中国传统中医药是一个丰富的宝库，值得我们多加思考，努力发掘加以提高。在团队面前，我们需要坚持不懈。
70年代，中国的科研条件比较差。为了供应足够的青蒿有效部位用于临床，我们曾用丙酮作为提取溶剂。由于缺乏通风设备，又接触大量溶剂，一些科研人员的健康受到了影响。
为了尽快上临床，在动物安全性评价的基础上，我和科研团队成员自愿服用有效部位提取物，以确保临床病人的安全。
当青蒿素片剂临床试用效果不理想的时候，经过努力坚持，深入探求原因，最终查明是崩解度（药物在体内溶解吸收的速度）出了问题。我们用青蒿素代替胶囊，从而及时地证实了青蒿素的抗疟疾疗效。
团队精神、无私合作加速科研发现转化为有效药物。
1972年3月8日，全国“523”办公室在南京召开专业会议，我代表中药所在会上报告了青蒿素191号提取物对鼠疟（小鼠疟疾）和猴疟（猴子疟疾）100%抑制的结果，受到会议极大的关注。同年11月17日，在北京召开的全国会议上，我报告了30例临床全部有效的激动人心的结果。从此，拉开了青蒿素抗疟疾研究全国大协作的序幕。
今天，我再次衷心感谢当年从事“523”抗疟疾研究的中国中医科学院团队全体成员，铭记他们在青蒿素研究发现与应用中的杰出投入与突出贡献。
致敬协作与面向未来
感谢全国“523”项目协作单位的团队协作，包括山东省中药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理所、中国科学院上海有机所、广州中医药大学，以及军事医学科学院、医学科学院等等。我衷心祝贺协作单位同行们所取得的多方面成果，以及对疟疾患者的热忱服务。
对全国“523”办公室在组织抗疟疾研究项目中的不懈努力，在此表示诚挚的敬意。没有大家无私合作的团队精神，我们不可能在短期内将青蒿素贡献给世界。
疟疾对世界公共卫生依然是个严重的挑战。世卫组织总干事陈冯富珍谈到疟疾时曾有过这样的评价：“在减少疟疾病例和死亡方面，全球范围内正在取得的成绩给我们留下了深刻的印象。”
虽然如此，据统计，全球97个国家和地区的33亿人口仍然遭受疟疾的威胁，其中12亿人生活在高危区域，这些区域的发病率有可能高于千分之一。统计数据显示，2013年全球疟疾病例约为1亿9800万，疟疾导致的死亡人数约为58万，其中78%是5岁以下的儿童，90%的死亡病例发生在重灾区非洲。
70%的非洲疟疾患者应用青蒿素的复方药物治疗。但是，得不到治疗的疟疾患儿仍然达到5600万到6900万之多。
目前，疟原虫对青蒿素和其他疟疾药物的抗药性（Drug Resistance）在大湄公河地区（包括柬埔寨、老挝、缅甸、泰国和越南）已经出现。在柬泰边境的许多地区，疟原虫已经对绝大多数抗疟疾药物产生抗药性。
[图片：一张显示青蒿素抗药性分布的地图，红色和黑色的点标示出抗药性区域。]
这张地图是今年报道的青蒿素抗药性的分布图。可见，不仅在大湄公河地区有抗药性，在非洲少数地区也出现了抗性。这些情况都是严重的警示。
世界卫生组织2011年出台了《遏制青蒿素抗药性的全球计划》。这项计划出台的目的，是保护青蒿素对恶性疟疾的有效性。基于青蒿素抗药性在大湄公河地区达到证实扩散的，其潜在威胁也正在考察之中。
参与该计划的100多位专家认为，在青蒿素抗药性传播到高危地区之前，各方遏制抗性的机会其实十分有限。遏制青蒿素抗药性的任务迫在眉睫。为保护青蒿素对恶性疟疾的有效性，我在此呼吁全球抗疟疾工作者认真执行世卫组织遏制青蒿素抗药性的全球计划。
结语：永含的宝藏
在结束之前，我想再谈谈中医药。
中国医药学是一个伟大的宝库，应该努力发掘加以提高。青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的。通过抗疟新药青蒿素的研究历程，我深深感到中西医药各有其长，两者积极互补，当具有更大的开发潜力和良好的发展前景。
大自然给我们提供了大量的植物资源。医药学研究者可以从中开发新药。中医药从神农尝百草开始，在几千年的发掘中积累了大量的临床经验，对于自然资源的药用价值已经有所整理归纳。通过继承、发扬、发掘、提高，一定会有所发现、有所创新，从而造福人类。
最后，我想与各位分享一首我国唐代著名诗人王之涣所写的诗篇：
“白日依山尽，黄河入海流。 欲穷千里目，更上一层楼。”
请各位有机会登上鹳雀楼（鹳雀楼，诗中提到的古楼），去领略中国文化的魅力，发掘蕴含在传统中医药中的宝藏。
衷心感谢在青蒿素发现、研究和应用工作中做出贡献的所有国内外同事们、同行们和朋友们。深深感谢家人一直以来的理解和支持。衷心感谢各位前来参加会议。谢谢大家！